К сожалению, сайт не работает без включенного JavaScript. Пожалуйста, включите JavaScript в настройках вашего броузера.
Рассылка Forbes
Самое важное о финансах, инвестициях, бизнесе и технологиях

Новости

 

Мятежная клетка: почему раковые заболевания у женщин и мужчин протекают по-разному

Научная иллюстрация клетки рака молочной железы (Фото Getty Images)
В книге «Мятежная клетка» генетик Кэт Арни рассказывает, что раковые заболевания — результат тех же эволюционных изменений, которые позволили человечеству процветать. Эволюция научила нас, как можно перехитрить окружающую среду. Она же помогает делать это и болезням. С разрешения издательства «Альпина нон-фикшн» Forbes Woman публикует отрывок о различиях онкологических заболеваний, поражающих женщин и мужчин

Выживают страннейшие

Кристин Суонсон, получив математическое образование, работает в клинике Мэйо в Финиксе, штат Аризона. Она довольно необычный профессор нейрохирургии; математические уравнения используются ею с той же виртуозностью и точностью, с какой ее коллеги-хирурги владеют своими скальпелями. За последние пятнадцать лет она создала базу данных, охватывающую почти 3000 пациентов с опухолями головного мозга. Ради построения математических моделей, которые позволят предсказывать дальнейшее развитие их рака и намечать наилучшие варианты терапии, с результатов МРТ-сканирования пациентов «соскабливался» буквально каждый пиксель. 

Просматривая полученную информацию, Суонсон заметила нечто странное: у пациентов-мужчин, как правило, опухоли продолжали расти даже после химио- и лучевой терапии, в то время как у пациенток-женщин рост опухолей в ответ на лечение замедлялся. Хотя это наблюдение касалось не 100% случаев, разница между полами была достаточно очевидной. Суонсон была заинтригована и начала искать объяснения. 

Раковым заболеваниям, поражающим мужчин и женщин, присущи некоторые фундаментальные биологические различия. Прежде всего очевидно, что на шансы заболеть определенными видами рака влияют анатомические особенности. Если, скажем, у вас есть шейка матки, то вы можете заболеть раком этого органа; если же ее нет, то и соответствующего заболевания не будет. То же самое касается яичников, матки, яичек и предстательной железы. Наблюдаются также расхождения в том, с какой частотой рак поражает представителей обоих полов: для мужчин вероятность получить онкологическое заболевание в целом выше. Но, хотя отчасти это связано с образом жизни и привычками (к примеру, мужчины чаще курят и выпивают), сказанного недостаточно, чтобы объяснить подмеченные различия. 

 

Одной из причин могут быть гормоны, уровень которых различается между полами и колеблется на протяжении жизни. Другим объяснением служат сами половые хромосомы. С генетической точки зрения люди с двумя X-хромосомами — женщины, а люди с хромосомами X и Y — мужчины. Y-хромосома имеет в десять раз меньше генов, чем X-хромосома, она в три раза меньше по размеру и обладает обыкновением случайно пропадать при клеточном делении. Известно, что это происходит в клетках крови пожилых мужчин, особенно курящих, и, по-видимому, обусловливает более высокий риск развития у них различных видов рака. 

Статистика показывает, что у мужчин, в отличие от женщин, больше шансов столкнуться с максимально агрессивным типом опухоли мозга, называющейся глиобластомой, в то время как женщины, как правило, переживают ту же болезнь дольше, а на терапию откликаются лучше. Дело в генетике? В гормонах? Или в чем-то еще? 

Мужчины тоже могут болеть раком молочной железы, поскольку у них имеется небольшой объем этой ткани, однако такое случается редко. Ежегодно в Великобритании регистрируется около 400 подобных случаев по сравнению с почти 55 000 случаев рака молочной железы у женщин.

Желая решить эту загадку, Суонсон объединилась с детским нейробиологом Джошуа Рубином и его командой из Медицинской школы Университета Вашингтона в Сент-Луисе, штат Миссури. Вместе они внимательно изучили данные тысяч пациентов, а также клетки опухоли головного мозга, растущие в лаборатории и пересаженные мышам. Как это ни удивительно, но они действительно обнаружили специфические закономерности в генной активности и реакции на лечение в клетках мозговых опухолей мужчин и женщин. Причем объяснить это явление влиянием мужских или женских гормонов не удалось, что позволило сделать предположение о том, что фундаментальное различие кроется в генетическом программировании раковых клеток в зависимости от их пола. 

Суонсон подозревает, что ответ надо искать в эволюционной истории болезни. Возможно, предполагает она, раковые клетки разных полов выбирают различные стратегии выживания в стрессовых условиях, диктуемых лечением. В качестве примера она указывает на разницу в ответных реакциях зародышей мужского и женского пола на нехватку питательных веществ в утробе матери. В типовых случаях голода, как, например, в Африке к югу от Сахары или в некоторых частях Европы во Вторую мировую войну, рождается нормальное количество младенцев женского пола, но все они необычайно малы. Однако для мужчин все наоборот: мальчиков рождается меньше, но их тела имеют стандартные размеры. 

 

В плане эволюционного программирования это выглядит вполне логично: если для оплодотворения большего числа более мелких самок требуется всего несколько рослых самцов, то в тяжелые времена эффективнее распределять биологические ресурсы именно таким образом. При раке эквивалентом голода может быть стресс — в частности, лучевая терапия, химиотерапия или нарушение кровотока, часто встречающееся в опухолях. Поэтому, согласно данным Суонсон и Рубина, тот факт, что мужские раковые клетки быстро становятся большими и сильными, в отличие от неспешных и менее агрессивных женских клеток, воспроизводит ту же эволюционную стратегию, только на клеточном уровне. 

Идея о том, что раковые клетки реализуют глубинную эволюционную программу в зависимости от пола носителя, остается захватывающей, несмотря на всю свою противоречивость. Это открытие имеет большое значение для персонализированных подходов к лечению опухолей головного мозга: онкологам при выборе терапии надо учитывать не только наличие определенных драйверных мутаций, но и генетические факторы пола. Кроме того, интересно задаться вопросом, проявляется ли такая же закономерность в других типах опухолей, особенно с учетом того, что большинство противораковых препаратов тестируются на мужских линиях раковых клеток и на самцах животных. 

Есть еще один вопрос, поднятый этими открытиями: а что же, интересно, происходит с опухолями мозга у трансгендеров или интерсексуалов, особенно у тех, кто проходит гормональную терапию? Наследуют ли их раковые клетки базовую генетическую программу, закодированную в половых хромосомах, или в подобных ситуациях в игру включаются другие биологические и гормональные факторы? Таких случаев крайне мало, но Суонсон сейчас всячески старается привлекать в ряды своих пациентов гендерных нонконформистов и трансгендеров: ей важно посмотреть, как ведут себя опухоли их головного мозга и следуют ли они линии, типичной для того или иного пола. 

Обсуждаемое здесь открытие акцентирует тот факт, что невозможно отделить поведение опухолевых клеток от генетического пола человека, у которого они появились. Иначе говоря, важно помнить, что рак по-прежнему остается составляющей человеческого тела. Бытует распространенное заблуждение, согласно которому опухоли представляют собой нечто «иное» и «чужеродное», растущее внутри нас, а вовсе не продукт наших собственных тканей. Но, вопреки подобным утверждениям, раковые клетки — это тоже клетки, несмотря на все их причуды и странности, и они будут вести себя так, как положено клеткам. В случае же опухолей головного мозга это типичное поведение включает в себя и непосредственное подключение к соседним нейронам. 

В конце 2019 года были опубликованы три интригующие статьи, в которых демонстрировалось, что клетки рака мозга способны образовывать функциональные соединения (синапсы) со здоровыми нервными клетками, перехватывая нормальные сигналы выживания, чтобы способствовать собственному росту и распространению. Клетки рака молочной железы, проникшие в мозг, тоже, по всей видимости, подключаются к этим структурам (по крайней мере у мышей). Больные раком, пережившие химиотерапию, часто говорят о «химиомозге» — туманной забывчивости, которая зачастую оказывается побочным эффектом лечения. Если эти нежелательные раковые связи влияют на нормальные функции мозга, то нельзя исключать того, что имеет место и такая вещь, как «онкомозг». Пока все это очень спекулятивно, но мысль об этом определенно занимает одно из первых мест в Списке действительно странных вещей, которые я обнаружила, когда писала эту книгу. Тем не менее самое первое место занимает история, о которой я собираюсь рассказать сейчас. 

Два становятся одним

Копаясь в литературе и беседуя с учеными, я иногда наталкивалась на вещи столь диковинные, что у меня голова шла кругом. Мало того, что на своем пути от клеточного «мошенничества» до непобедимой опухоли раковые клетки эволюционируют самыми невероятными способами — они в придачу и сексом занимаются! Будь это правдой, такое было бы просто невероятно. Мы привыкли к идее бесполого размножения раковых клеток путем разделения их на две части, как это происходит у дрожжей или бактерий. Но что, если они умеют сливаться вместе, объединять свои генетические активы и производить на свет еще более смертоносное потомство? Только представьте, какие последствия для современного понимания эволюции опухолей повлечет за собой подтверждение того, что раковые клетки, вместо того чтобы мутировать самим, улавливают друг у друга, а потом и распространяют между собой мутации резистентности! 

Тем не менее всякий раз, когда я пытаюсь найти убедительные доказательства подобных слухов, у меня ничего не выходит. Да, кто-то слышал, как о чем-то таком говорили на конференции или в баре после нее, но вспомнить детали никак не получается. Мне удалось обнаружить несколько малозаметных обзоров в научной периодике, авторы которых рассуждали о том, что необычайно крупные клетки с удвоенными геномами, иногда встречающиеся в опухолях, могли быть сформированы в ходе слияния двух клеток, а не из-за утраченной одной из них способности правильно делиться, как принято считать. Время от времени тот или другой исследователь из числа тех, с кем я встречалась, между делом упоминал о странных вещах, происходивших с выращенными в лаборатории клетками, а один ученый вообще признался мне в том, что пытался произвести интересующую меня процедуру принудительно, выращивая два типа опухолевых клеток в одной чашке Петри и наблюдая за тем, будут ли они размножаться. 

Почти потеряв надежду узнать правду, я встретила Кеннета Пиенту, красноречивого уролога из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд, который выступал на небольшом мероприятии в Париже. Вскрывая причины быстрого появления устойчивости к лекарствам при раке предстательной железы, он заметил необычно крупные раковые клетки, появляющиеся в резистентных опухолях. Эта странность усугублялась тем, что в гигантских клетках было по крайней мере вдвое больше ДНК, чем ожидалось. В научной терминологии нормальные клетки тела с парным набором хромосом (23 пары, по одной от отца и матери) называются диплоидными, в то время как пухлые клетки с множественными геномами известны как полиплоидные. 

Чтобы узнать побольше о происхождении этих загадочных полиплоидных гигантов, Пиента и его коллеги построили то, что они назвали «ускорителем эволюции». Это гексагональный микрофлюидный чип площадью не больше ногтя, содержащий миниатюрный кремниевый ландшафт, отведенный под освоение раковыми клетками. 

Внутри чипа находится сеть крошечных взаимосвязанных камер, соединенных туннелями, размеры которых достаточны для перемещения диплоидных клеток, но малы для более крупных полиплоидных. В отличие от условий обычной чашки Петри, где все клетки омываются одним и тем же количеством питательных веществ, кислорода и лекарств, «ускоритель эволюции» позволяет ученым задавать в этом крошечном мире химические градиенты. Пиента и его команда установили чип с низкой концентрацией химиотерапевтического препарата (доцетаксела) с одной стороны и высоким его уровнем с другой, поместили на арену группу чувствительных к лекарству раковых клеток предстательной железы. Потом они начали наблюдать за тем, что будет происходить. 

 

Используя метод цейтраферной микроскопии, команда в течение нескольких недель отслеживала клетки, блуждавшие по своему стеклянному миру. В нем быстро начали появляться гигантские полиплоидные клетки, особенно в областях с самым высоким уровнем доцетаксела. 

Чем выше была концентрация препарата, тем большим было количество гигантов, что указывало на их устойчивость к лечению. Напротив, более мелкие диплоидные клетки в основном быстро уничтожались самыми высокими концентрациями доцетаксела, а выжившие их представители старались мигрировать в менее токсичные области. 

Присмотревшись, Пиента обнаружил, что полиплоид мог образовываться двумя способами. Первый заключался в неполном делении клетки, в процессе которого она создает копию своей ДНК, но затем не делится на две части. Этого следовало ожидать, учитывая, что действие доцетаксела основано на повреждении им молекулярного каркаса, который управляет клеточным делением. Однако был обнаружен и второй способ создания полиплоидов: им оказалось слияние клеток. Повсюду пары диплоидных клеток сливались вместе, образуя гигантских монстров. А дальше стало еще страшнее. Мало того, что клетки сливались, образуя полиплоиды; эти гиганты, в свою очередь, также давали потомство в виде новых диплоидных дочерних клеток, поголовно устойчивых к препарату. 

«Эти клетки просто выстреливают одна за другой, — говорил Пиента, представляя полученные данные ошеломленной аудитории, — и чем дольше продолжается терапия, тем больше полиплоидов мы получаем». 

Хотя это и звучит шокирующе, открытие клеточного слияния внутри опухоли, возможно, не так уж и странно в конечном итоге. Слияние происходит и в нормальных ситуациях человеческой жизни, например во время формирования плаценты, когда мышечные клетки сливаются вместе, образуя длинные волокна, или же при заживлении ран. Бесспорно, способность двух клеток объединяться уже закодирована в нашей ДНК, и поэтому нет ничего удивительного в том, что опухолевые клетки тоже способны получить доступ к этой программе и активировать ее. 

 

Исследователи заметили, что раковые клетки могут целиком поглощать целые клетки внутри опухолей (этому явлению присвоили довольно симпатичное название «эмпериополез»). Ранее слившиеся клетки были найдены в нескольких видах рака: они возникали в ответ на химиотерапию, лучевую терапию или изменения в микросреде опухоли. Тем не менее их считали безобидной диковинкой, которая вряд ли будет воспроизводиться и, скорее всего, обречена на смерть. 

Существуют также доказательства слияния раковых клеток со здоровыми клетками, что, по мнению некоторых ученых, может быть главным триггером распространения рака. Эту идею впервые выдвинул более 100 лет назад немецкий патолог Отто Айхель, который, увидев, как белые кровяные тельца атакуют раковые клетки, задумался над тем, не могут ли они, наоборот, объединять свои усилия. Несмотря на интригующие намеки, полученные в ходе экспериментов на животных, было трудно понять, происходило ли нечто подобное в человеческой популяции и имеет ли это практическое значение. Тем не менее в статье 2018 года, опубликованной командой Орегонского университета здоровья и науки в Портленде, штат Орегон, были представлены убедительные доказательства слияния опухолевых и иммунных клеток у пациентов с раком поджелудочной железы. Авторы этого текста утверждали, что чем больше образуется слитых клеток, тем ниже шансы больного на выживание. 

Теперь, когда Пиента знает, что гигантские клетки существуют, и представляет, на что они способны, он видит их повсюду. Посмотрев на клетки опухоли предстательной железы, растущие в обычной большой колбе и погруженные в одну и ту же жидкую среду, он обнаружил, что около 3% из них были полиплоидными, а все остальные — диплоидными. После добавления внушительной дозы до цетаксела доля первых возросла до 90%, а когда лечение прекратили, снова снизилась до 3%. Однако все диплоидные клетки теперь оказались устойчивыми к препарату. 

Описанные Пиентой слияние клеток и образование их резистентного потомства очень походили на тот неуловимый феномен, информацию о котором я искала. Когда он прервал выступление, чтобы ответить на вопросы, я робко подняла руку. Затем между нами состоялся следующий диалог. 

«То, что вы описываете, с моей точки зрения, очень похоже на секс, причем, возможно, неплохой секс», — говорю я. Пока Пиента кивает в знак согласия, слышу смешки из зала.
«Если все происходит именно так, — продолжаю я, — не создает ли это... определенные проблемы?» «Вы абсолютно правы. И это страшно», — подтверждает он. 

 

Пиента не шутит. Все более многочисленные свидетельства того, что при раке действительно происходит слияние клеток, напрямую сказываются как на лечении, так и на возникновении резистентности. Гигантские клетки, похоже, редко встречаются в первичных опухолях до начала лечения, но результаты Пиенты показывают, что все более сильные дозы химиотерапии способствуют образованию полиплоидных и отторгающих лечение клеток, которые действуют как стволовые клетки, порождая армию резистентных «дочек». Он также подозревает, что именно эти крупные полиплоиды выступают в роли «живучих эмигрантов», ответственных за перемещение рака по организму и развитие вторичных опухолей. 

Пиента представляет нам картину метастатического рака предстательной железы, который распространился в легкие: значительная его часть состоит из полиплоидных клеток. Дело выглядит так, будто полиплоиды могут находиться в спящем состоянии, пока их вновь не активируют, тогда, по его словам, «они вдруг выскакивают и взрываются». По-видимому, эта их особенность объясняет, почему рак может казаться успешно вылеченным, а затем внезапно возвращается с катастрофическими последствиями. По мнению Пиенты, эти гигантские полиплоиды можно уподобить пчелиным маткам в улье; это элитная популяция раковых клеток, которые способны «размножаться» путем оплодотворения резистентных диплоидов. Главные пчелы иногда отправляются на поиски нового улья: аналогичным образом и метастазы опухолей расползаются по всему телу. Возможно, предполагает он, нам стоит воспринимать опухоли как суперорганизмы — группы индивидуальных клеток, которые, действуя сообща, генерируют коллективное поведение. У опухоли нет «мозга», но в результате такого сотрудничества может возникнуть «коллективный разум». 

Все это выглядит так, будто бы раковые клетки-«мошенницы», отвергнув своего многоклеточного хозяина и вернувшись к одноклеточному образу жизни, начали объединяться и заново переходить в многоклеточную форму. Это еще одно биологическое изобретение, которое появилось в далеком прошлом, поэтому нет ничего неожиданного в том, что его можно встретить в эволюционном горниле рака. 

Чем глубже ученые погружаются в сложные молекулярные детали рака, тем больше странностей они находят. Хотя, на мой взгляд, все эти открытия не должны удивлять: это просто эволюция, которая делает свое дело. История жизни говорит, что эволюция способна порождать невероятное разнообразие. Многоклеточность неоднократно эволюционировала. Секс тоже несколько раз переживал метаморфозы. Виды размножаются, мигрируют, адаптируются и диверсифицируются. Размножающиеся продолжат размножаться. Мутирующие продолжат мутировать. Шейкер жизни продолжает работать. 

Виды на Земле, от мельчайших бактерий до величайших синих китов, боролись, выживали, процветали и умирали на протяжении миллионов и миллионов лет, а их гены, клетки и тела оттачивались естественным отбором под влиянием среды, в которой они жили. Как писал Дарвин в своей главной работе «Происхождение видов», «есть величие в этом воззрении... и между тем как наша планета продолжает вращаться согласно неизменным законам тяготения, из такого простого начала развилось и продолжает развиваться бесконечное число самых прекрасных и самых изумительных форм». 

 

Конечно, никто не утверждает, что рак — это красиво и чудесно. Он ужасен, уродлив и разрушителен, он крадет людей, которых мы любим. Эта болезнь — абсолютная мерзость, которая неизгладимо меняет каждого, кто с ней сталкивается. Однако это также и хрестоматийный пример естественного отбора в действии: пожар в мусорном баке эволюции, вместо тысячелетий укладывающийся в считаные месяцы или годы. Причем за ним нет никакой рациональной и долгосрочной стратегии, поскольку рак в конечном итоге зачастую исчезает сам, умирая вместе с несчастным телом, в котором он возникает. 

С учетом того что раковые клетки, по-видимому, испытали на себе все известные биологические пути, открытие того, что они способны сливаться и давать потомство, не должно нас удивлять. На базовом биологическом уровне стремление сделать последний репродуктивный бросок кости в условиях, когда все рушится, выглядит эволюционно логичным: если вы не выживете, то, возможно, это удастся вашему потомству. Сюжеты многочисленных фильмов строились вокруг того, как на фоне катастроф и бедствий люди ищут утешения в объятиях друг друга. Что же остается делать раковым клеткам, которых «обстреливают» токсичными препаратами, выжигают радиотерапией, травят иммунными хищниками, — когда кажется, что весь их мир рушится? Разумеется, заниматься сексом. 

Затем, согласно типовому киносценарию, им надо попытаться покинуть свою обреченную родную планету. 

Поэтому, вероятно, нам не следует удивляться также и тому, что иногда им все-таки удавалось совершить окончательный эволюционный скачок. 

Рассылка:

Наименование издания: forbes.ru

Cетевое издание «forbes.ru» зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации: серия Эл № ФС77-82431 от 23 декабря 2021 г.

Адрес редакции, издателя: 123022, г. Москва, ул. Звенигородская 2-я, д. 13, стр. 15, эт. 4, пом. X, ком. 1

Адрес редакции: 123022, г. Москва, ул. Звенигородская 2-я, д. 13, стр. 15, эт. 4, пом. X, ком. 1

Главный редактор: Мазурин Николай Дмитриевич

Адрес электронной почты редакции: press-release@forbes.ru

Номер телефона редакции: +7 (495) 565-32-06
Перепечатка материалов и использование их в любой форме, в том числе и в электронных СМИ, возможны только с письменного разрешения редакции. Товарный знак Forbes является исключительной собственностью Forbes Media LLC. Все права защищены.
AO «АС Рус Медиа» · 2022
16+