Спасти внутренний мир: как открытие генетиков поможет в лечении шизофрении
Мутации в одном и том же гене могут провоцировать шизофрению разными способами и требовать разного лечения. Такой вывод сделан в научной статье, опубликованной в журнале Nature. Это значит, что в будущем психиатр будет назначать пациенту генетический тест и подбирать лекарство в зависимости от результата. Возможно, это позволит победить многоликий и коварный недуг, в войне с которым у человечества пока тяжелая «ничья».
Болезнь души
Примерно один человек из 100 страдает шизофренией. Без лечения больной постепенно теряет способность связно мыслить, общаться, обслуживать себя в быту, пока не становится совершенно беспомощным. Кроме того, в остром состоянии заболевший не всегда осознает опасность и легко может, например, попасть под машину. Наконец, до 10% шизофреников совершают самоубийство.
Вопреки распространенному мифу, больные шизофренией опаснее для самих себя, чем для окружающих. По статистике, они проявляют агрессию не чаще, чем здоровые люди. Тем не менее некоторые больные во время приступа могут быть агрессивны.
К счастью, существует множество препаратов, устраняющих симптомы шизофрении и не дающих болезни прогрессировать. Процент полных выздоровлений сильно разнится по данным разных исследований: от незначительного до 20–25%. Случаются и длительные ремиссии, когда человек годами обходится без лекарств. Однако большинству больных приходится лечиться долгие годы, а то и всю жизнь. Дело в том, что лечение не устраняет причину болезни, а только помогает справиться с последствиями. В этом шизофрения похожа на многие хронические заболевания, например, диабет.
Тщательно соблюдая схему лечения, пациент может учиться, работать, вести быт и поддерживать отношения с близкими. Однако любая эмоциональная или физическая перегрузка может спровоцировать обострение. Это может быть бурная вечеринка (особенно с алкоголем), путешествие с обилием впечатлений и сменой часовых поясов, подготовка к экзаменам или «завал» на работе, недосыпание, семейные неурядицы или даже дорожные пробки. Жизнь человека с шизофренией — это жизнь инвалида, вынужденного отказывать себе в простых радостях вроде чашки кофе и принимать лекарства с неприятными побочными эффектами. Нередко пациенты, не посоветовавшись с лечащим врачом, уменьшают дозу или совсем прекращают прием препаратов, как только почувствуют себя лучше. Эта ошибка приводит к новым обострениям.
Вопросы крови
Множество ученых по всему миру стремится разработать более эффективные лекарства от шизофрении. Проблема в том, что ее причины остаются загадочными. Существует множество теорий происхождения недуга, зачастую противоречащих друг другу.
Тем не менее известно, что шизофрения тесно связана с наследственностью. Если один из родителей болен шизофренией, то ребенок заболеет с вероятностью 12%, а если болеют оба родителя — то от 20 до 40%, по данным разных исследований. Если болеет один из однояйцевых близнецов, то с вероятностью 85% заболеет и второй, причем со схожими симптомами, а симптомы шизофрении бывают весьма разнообразны. О чем говорят эти цифры? Во-первых, риск заболевания сильно зависит от генетики. Во-вторых, наследственность — все же не приговор, иначе однояйцевый близнец пациента заболевал бы в 100% случаев. Напомним, что такие близнецы — природные клоны друг друга, у них одинаковый набор генов.
Похоже, что нарушения в ДНК вызывает предрасположенность к болезни, а роль спускового крючка играет травмирующий опыт. Например, среди шизофреников чаще, чем в среднем по населению, встречаются люди, пережившие в детстве утрату родителей или сексуальное насилие.
Переспорить наследственность
Допустим, ученые узнали, какой ген работает неправильно. Чем это поможет больному? Теоретически можно отредактировать его ДНК, вставив правильный ген. Подобные методы лечения наследственных заболеваний уже испытываются на людях. Например, не так давно исследователи исправили ген, работающий во внутреннем ухе, ради лечения наследственной глухоты. Но вряд ли экспериментаторы так же смело будут редактировать гены, влияющие на работу мозга.
Однако есть и менее радикальный путь. Ген — это инструкция по синтезу того или иного белка. Генетические нарушения приводят к тому, что определенного белка становится либо слишком много, либо слишком мало, либо синтезируется вообще не тот белок. Можно разработать лекарство, добавляющее недостающий белок или блокирующее лишний.
Проблема осложняется тем, что нет одного «гена шизофрении». По-видимому, предрасположенность к болезни определяется сочетанием множества генов. Под подозрением более ста штук, и нет гарантии, что этот список полон. Однако в этом печальном хоре, похоже, все же есть солисты. Один из них — ген NRXN1. Ему и посвящено недавнее исследование группы под руководством Кристен Бреннанд.
Пропущенные буквы
ДНК — это длинная цепочка из четырех типов звеньев. Ее можно уподобить тексту, записанному в четырехбуквенном алфавите, а каждый отдельный ген — слову в этом тексте. Это слово может быть коротким или длинным. NRXN1 — один из самых крупных человеческих генов: в нем более миллиона «букв».
Как уже упоминалось, ген — это инструкция по синтезу белка. В частности, ген NRXN1 кодирует белок под названием нейрексин-1. Однако клетка может прочесть инструкцию по-разному, так что ген будет кодировать несколько разновидностей своего белка. Ген NRXN1 особенно примечателен в этом отношении. Он кодирует сотни форм нейрексина-1, причем не вполне ясно, как клетка выбирает, какую форму производить. Так или иначе, это белковое разнообразие играет важную роль в работе нервных клеток.
При некоторых мутациях из гена исчезают фрагменты: в «слове» оказываются пропущены «буквы». Такие нарушения называются делециями. У больных шизофренией или аутизмом часто обнаруживаются делеции в гене NRXN1. При этом разные мутации ведут к выпадению разных участков гена.
В предыдущем исследовании группа Бреннанд обнаружила, что некоторые делеции «выбивают» около половины разновидностей нейрексина-1. Однако другая делеция в том же гене ведет к появлению новых разновидностей белка, которые никогда не наблюдаются в здоровых нейронах.
В новой работе ученые выяснили, как эти мутации влияют на работу клеток. Они взяли образцы клеток у четырех больных шизофренией с делециями в гене NRXN1. У двоих пациентов была одинаковая делеция, снижающая число форм нейрексина-1, а еще у двоих — другая делеция, порождающая новые формы белка.
Исследователи не стали изымать у испытуемых нейроны, которые не восстанавливаются и не размножаются. Вместо этого они взяли у пациентов клетки кожи, превратили их в стволовые, размножили, а потом превратили стволовые клетки в нейроны. Такое дирижирование развитием клетки — давно отработанная технология.
Нейрексин-1 работает в синапсах — контактах между нейронами. Внутри синапса сигнал передается от одного нейрона к другому с помощью химического вещества — нейромедиатора. Экспериментаторы вырастили из стволовых клеток две разновидности нейронов. Первые отправляют возбуждающие сигналы с помощью нейромедиатора глутамата, вторые – тормозящие сигналы с помощью другого нейромедиатора, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
К удивлению исследователей, выяснилось, что обе делеции — и убирающая разновидности белка, и добавляющая их — приводят к одинаковому эффекту. Они снижают активность возбуждающих глутаматных нейронов и повышают активность тормозящих ГАМК-нейронов.
Хотя в конечном счете обе мутации вели к одному эффекту, они приводили к нему разными путями. Поэтому и исправлять ситуацию пришлось по-разному. Для клеток с недостатком разновидностей нейрексина-1 ученые подобрали вещество, усиливающее выработку этого белка. Для клеток, продуцирующих лишние разновидности белка, они нашли средство с противоположным действием. То и другое благоприятно сказалось на работе нейронов.
Разумеется, это еще далеко не лекарство от шизофрении. Нужно провести больше экспериментов на культурах клеток, в случае успеха перейти к опытам на трансгенных животных, и только потом переходить к испытаниям на людях. Важность нового исследования в другом. Оно показывает, что иногда эффективная терапия должна начинаться не со списка симптомов, а с анализа ДНК пациента. И этот подход может распространиться далеко за пределы лечения шизофрении.
Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения автора