Согласно официальной формулировке, Нобелевская премия присуждена за открытия, касающиеся периферической иммунологической толерантности. За этими словами кроется важный механизм, не позволяющий здоровой иммунной системе атаковать собственного «хозяина». Управление этой системой может защитить нас от многих заболеваний, включая рак, и помочь в пересадке органов.
Идентификация клетки
Здоровая иммунная система не атакует клетки организма — это и называется иммунологической толерантностью, или просто толерантностью. Этот привычный факт на самом деле удивителен. Целая армия иммунных клеток непрерывно истребляет проникшие в организм патогены, в том числе и маскирующиеся под человеческие клетки. Кроме того, иммунная система уничтожает опухолевые клетки, весьма похожие на здоровые. Как же иммунные клетки выясняют, кого атаковать, а кого нет?
Интерес к этой теме не только академический: известно более 80 видов аутоиммунных заболеваний, и примерно каждый десятый человек страдает каким-нибудь из них. Чтобы вылечить всех этих людей, нужно понимать, что именно не так с их организмом. Да и здоровая иммунная система не идеальна — если бы она исправно уничтожала все опухолевые клетки, никто не умирал бы от рака. Перспективный метод борьбы с этим страшным недугом — улучшение распознавателя «свой-чужой» у иммунных клеток.
Особый счет к иммунной системе у трансплантологов. Иммунные клетки атакуют пересаженный орган как инородное тело. Чтобы этого избежать, приходится давать пациенту иммунодепрессанты. В этот момент самая пустяковая инфекция может стать для него очень опасной. Врачам очень хотелось бы распространить толерантность на пересаженный орган, но для этого нужно хорошо знать, как она работает.
Открытия лауреатов стали началом пути к управлению иммунологической толерантностью, и первые шаги по нему уже сделаны.
Надзорный орган
Важный класс иммунных клеток — Т-лимфоциты, или просто Т-клетки. Они вырабатываются тимусом — небольшим органом, расположенным за грудиной. Есть несколько разновидностей Т-лимфоцитов, выполняющих разные функции. Некоторые из них путешествуют по организму, проверяя у встречных клеток организма «документы» — точнее, белки на мембране. Если «документы» говорят, что клетка переродилась в опухолевую или в ней размножается вирус, она подлежит уничтожению. Другие Т-клетки координируют работу «коллег» по иммунной системе. Их задача — в экстренной ситуации отдать команду на выработку антител или начало воспалительного процесса.
Очень важно, чтобы Т-лимфоциты принимали правильные решения и не били по здоровым клеткам. Разумеется, не у всех это получается. При массовом производстве иммунных клеток неизбежен брак — агрессивные Т-лимфоциты, атакующие кого попало. Значительная часть таких горе-защитников уничтожается прямо в тимусе, по принципу «я тебя породил, я тебя и убью». Это явление называется центральной толерантностью, поскольку происходит в тимусе — центре производства Т-клеток. Центральная толерантность была открыта более полувека назад.
Долгие годы ученые не знали никаких механизмов периферической (работающей вне тимуса) толерантности, хотя и подозревали, что они существуют. Теперь известно несколько таких механизмов, и один из важнейших открыли нынешние лауреаты.
Служба собственной безопасности
В 1995 году Шимон Сакагучи показал, что определенная разновидность Т-клеток регулирует работу иммунной системы. Эти клетки обозначаются как CD4+CD25+, поскольку на их мембране присутствуют два ключевых белка — CD4 и CD25. Ученый удалял мышам тимус и вводил им клетки CD4+CD25-, имевшие белок CD4, но не CD25. В результате у грызунов развивались острые аутоиммунные патологии. Проблему решала своевременная инъекция клеток CD4+CD25+. Заинтересовавшись этим феноменом, Сакагучи продолжил изучать эти клетки. Пять лет спустя он назвал их регуляторными Т-клетками, или Treg. Этот термин закрепился.
Сакагучи показал, что Treg-клетки рождаются в тимусе, но работают по всему организму. Они могут подавлять активность других Т-клеток несколькими способами, и делают это, если «коллеги» нападают на собственный организм.
Результаты японского иммунолога убедили не всех. К тому же никто не знал, какие гены отвечают за развитие Treg-клеток. Этот пробел заполнили другие два лауреата.
Облученные мыши
Мэри Брунков и Фред Рамсделл пытались определить причину любопытной наследственной патологии. Еще в 1940-х годах сотрудники Манхэттенского проекта изучали воздействие радиации на мышей. Одна из генетических линий грызунов страдала тяжелым аутоиммунным заболеванием, передающимся через X-хромосому. Было ясно, что это мутация, вызванная облучением. Но какие из сотен содержащихся в этой хромосоме генов мутировали? Брунков и Рамсделл решили выяснить это. Кропотливое исследование, опубликованное в 2001 году, показало, что это всего один ген, к тому же доселе неизвестный науке. Авторы обозначили его Foxp3. В дальнейшем выяснилось, что Foxp3 не так прост: он регулирует работу множества других генов, так что мутация в нем имеет глобальные последствия для организма.
Геномы всех млекопитающих очень похожи, и у человека есть аналог гена Foxp3. Он обозначается FOXP3. Авторы предположили, что мутации в FOXP3 вызывают аутоиммунные заболевания у людей, и даже заподозрили конкретную патологию — Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX). Анализ ДНК пациентов действительно показал нарушения в гене FOXP3.
Медицинские перспективы
Сакагучи заинтересовался работой коллег, заподозрив в ней связь с открытыми им Treg-клетками. Вскоре он показал, что мышиный ген Foxp3 работает именно в Treg-клетках. Независимо от японского исследователя группа Рамсделла показала, что у мышей с «манхэттенской» патологией отсутствовали Treg-клетки, а вот у грызунов с повышенной активностью Foxp3 такие клетки наблюдались в избытке.
Пасьянс сошелся. Ген Foxp3 у мышей и его аналог FOXP3 у человека отвечает за развитие Treg-клеток. А они регулируют активность других T-лимфоцитов, не давая им атаковать здоровые ткани и органы. Проблемы с Treg-клетками ожидаемо приводят к тяжелому аутоиммунному заболеванию. Это важный, хотя и не единственный механизм надзора над Т-клетками, известного как периферическая толерантность.
Это совсем не значит, что о Treg-клетках уже известно все необходимое. Иммунологи до сих пор изучают, как они образуются в тимусе, как управляют другими Т-лимфоцитами и как ведут себя при разных заболеваниях. Но уже стартовало более 200 клинических исследований, в которых Treg-клетки используются для лечения рака, астмы, заболеваний кожи и кишечника, а также для улучшения результатов трансплантации органов. Время покажет, будет ли такое лечение эффективным. Нам еще многое предстоит узнать об иммунной системе, чтобы в конце концов научиться ею управлять.