Старость, нейроны и черви: как ученые пытаются продлить работу мозга

Возможности продления жизни будоражат умы людей, и многие миллиардеры готовы платить огромные суммы за шанс обрести если не вечную, то по крайней мере очень долгую жизнь. Однако гораздо более важное значение как для отдельных людей, так и для общества в целом имело бы продление способности сохранять здравый рассудок и умение мыслить.

Долгая жизнь вовсе не означает долгой сохранности когнитивных функций. И дело не только в распространенности нейродегенеративных заболеваний вроде болезни Альцгеймера, но и в обычном когнитивном старении. При этом до недавнего времени ученые мало что знали о нормальном замедлении работы нашего мозга с возрастом, поскольку основное внимание уделялось патологическим явлениям.

О том, как происходит старение организма в целом и нейронов мозга в частности, пишет исследовательница из Принстонского университета Колин Мёрфи в своей книге «Как мы стареем. Наука о долголетии» (вышла в издательстве Corpus в 2025 году в переводе Татьяны Мосоловой). Автор рассказывает, что уже известно ученым о старении на молекулярном уровне и какие намечаются возможности для продления жизни и поддержания когнитивных функций в пожилом возрасте. Исследователи, в том числе сама Мёрфи, изучают старение нейронов не только на людях, но и на других животных, включая червей, — как ни удивительно, они тоже обладают памятью и умеют учиться, и к концу жизни их когнитивные способности тоже ослабевают.

С разрешения издательства Forbes Education публикует отрывок из книги, в котором речь идет о нормальном когнитивном старении и о том, как ученые ищут способы замедлить этот естественный процесс.

Нормальное когнитивное старение

На сегодняшний день благодаря работе многих лабораторий, проводящих исследования на людях и на модельных животных, мы довольно много знаем о том, как растут, развиваются и функционируют нервные клетки. Некоторые человеческие нейроны не обновляются на протяжении всей жизни, и поэтому важно понимать, как поддерживать их функцию (мы надеемся найти возможность заменять нейроны у взрослых людей, но реальность такого вмешательства горячо обсуждается). Так почему же мы не понимаем, как поддерживать функцию нейронов при старении? Мы достаточно хорошо изучили ранние стереотипные и сравнительно быстрые стадии формирования нейронов, но их возрастной распад все еще не изучен в таких подробностях. Старение — не просто процесс, обратный упорядоченному развитию, но независимый процесс, направляемый случайными сигналами, громом и молнией каждодневных испытаний. Мы не знаем, когда именно начинает угасать функция нейрона; этот момент может быть разным для нейронов разных типов и у человека может впервые проявляться через несколько десятилетий после рождения. Кроме того, в нейронах разных типов поначалу могут происходить разные изменения, если рассматривать ситуацию на молекулярном уровне. В целом изучение процесса старения нейронов отличается от изучения процесса превращения клеток в нервные клетки. Это вариабельный по своей природе процесс, который может начинаться в разные моменты в широком временном диапазоне, и его чрезвычайно сложно анализировать. Это означает, что для его полного понимания нам необходимо собрать гораздо больше данных, чем для понимания часто типичного, строго регулируемого и быстрого процесса раннего развития нейронов. Следовательно, очень важно различать, что требуется для развития нейрона и что происходит при его разрушении с возрастом; и этот процесс в ходе нормального старения, скорее всего, отличается от нейродегенеративного процесса, вызванного агрегацией специфических патологических белков.

Старение нейронов на клеточном уровне

Что происходит при разрушении нейрона? Наверное, не удивительно, что ответ звучит так: происходит много всего. На внутриклеточном уровне, когда перестают работать такие органеллы, как лизосомы (это означает, что pH в них уже не меняется и они теряют способность правильно обрабатывать и расщеплять поступающие в них поврежденные белки), прекращается аутофагия и нормальные процессы очистки (уборка мусора), которые использует клетка. Накапливаются разрушенные белки и другой клеточный мусор, образуя бесполезные и даже токсичные агрегаты, в том числе зачатки нейродегенеративных бляшек. Если транскрипционные факторы перестают получать обычные сигналы активации, они уже не попадают в ядро в правильное время, или связываются с ДНК, не вызывая транскрипцию, или по ошибке активируют транскрипцию не генов нейронов, а генов развивающихся клеток. Клетка перестает производить нормальные новые транскрипты мРНК и соответствующие молекулы белков, в том числе тех, которые могли бы заменить поврежденные белки и белки, участвующие в репарации. В это же время в стареющих клетках раздувается ядрышко (ядерная фабрика по производству рибосом) — вероятно, из‑за того, что клетка безуспешно пытается произвести новые компоненты рибосом для преодоления нехватки функциональных белков. Вытекание хроматина или двунитевой ДНК из ядра в цитоплазму детектируется сигнальным путем cGAS-STING, что свидетельствует о повреждении клетки и индуцирует старение. Поврежденные митохондрии не только не могут производить достаточное количество АТФ (которого нейронам требуется очень много), но также выделяют опасные радикалы кислорода, поскольку теряют целостность, и посылают сигналы бедствия, усиливающие дальнейшие разрушения.

Но все эти события происходят во всех старых клетках, а каковы специфические проявления старения нейронов? Конечно же, одной из специфических характеристик нейронов является наличие синапсов — специализированных компартментов, через которые происходит обмен информацией с другими нейронами. Для работы синапсов нужны не только белки, которые там локализуются, но также постоянный приток новых белков, рецепторов, мРНК, нейропептидов и нейромедиаторов. Отсутствие любого из этих важнейших компонентов вызывает нарушение функции синапса, что, понятное дело, означает, что нейрон больше не может воспринимать и передавать информацию. Белки и мРНК поступают в синапсы по аксонам, а также за счет оборота внутри самих синапсов при помощи строго регулируемой системы доставки. Моторные белки кинезины, такие как KIF1A/UNC104, переносят в синапсы везикулы с соответствующим грузом, проходя по микротрубочкам аксонов. В нейронах старых червей система KIF1A/UNC-104 перестает работать, так что везикулы и их содержимое не попадают к месту назначения, но у долгоживущих мутантов daf-2, дольше сохраняющих память и способность обучаться, эта система тоже функционирует дольше, помогая поддерживать функцию синаптического трафика. Благодаря ослаблению сигнальных систем мутанты daf-2 не только дольше живут, но и дольше поддерживают функцию нейронов. Вообще говоря, память у этих мутантов продлевается пропорционально увеличению продолжительности жизни.

В старости нейроны перестают функционировать в качестве нейронов. Как человек с амнезией, они могут терять свою транскрипционную «идентичность» и забывать, чем они являются. А клетки, которые не знают, кто они такие, не могут правильно работать. Исследования экспрессии генов (включая исследования нейронов старых червей, проведенные в нашей лаборатории) показывают, что гены «домашнего хозяйства» [то есть гены, необходимые для поддержания важнейших жизненных функций организма. — Forbes Education] и другие гены, ответственные за общие клеточные функции, по‑прежнему экспрессируются, однако специфические гены нейронов с возрастом могут отключаться, а гены развития, которые в норме молчат во взрослом возрасте, напротив, могут активироваться. Это интересное наблюдение, поскольку оно показывает, что некоторые специфические транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов нейронов, особенно чувствительны к старению. Изменения экспрессии генов в стареющих нейронах вполне могут быть консервативным явлением у разных животных, поскольку мы наблюдаем похожее возрастное ослабление функций у многих животных — от червя до человека. Есть надежда, что в результате регистрации изменений экспрессии генов в мозге многих животных (C. elegans, киллифиш, мыши, нечеловекообразных приматов, а также человека после смерти) в разные возрастные периоды мы идентифицируем некоторые самые ранние и консервативные изменения экспрессии генов, которые впоследствии приводят к нарушению функции нервов, и это может стать хорошей мишенью для клинического вмешательства.

В целом нейроны — постмитотические клетки [то есть утратившие способность к делению. — Forbes Education], однако иногда они могут заменяться новыми благодаря активности нейральных стволовых клеток (НСК). Усиленная активность НСК способствует замедлению возрастного угасания когнитивной функции, особенно в области гиппокампа — главного хранилища воспоминаний. На этом направлении исследований имеются некоторые разногласия. Признаки нейрогенеза часто наблюдают у взрослых грызунов (главным образом с помощью методов иммунного окрашивания), однако исследования с применением секвенирования РНК в отдельных клетках мозговой ткани умерших людей показывают, что в гиппокампе взрослых людей нейрогенез не происходит. Вероятно, эти споры будут продолжаться до тех пор, пока мы не получим документальных свидетельств нейрогенеза в живых тканях. Мы надеемся, что какая‑то активность НСК в мозге человека существует и ее можно направить или усилить для замедления когнитивного старения или для замены нейронов, потерянных в результате нейродегенеративных расстройств. В этом могут помочь технологии, способные активировать хотя бы небольшое количество НСК и с их помощью обновить стареющий мозг.

Еще одна возможность — перепрограммировать клетки для регенерации стареющих нейронов, особенно в случае возрастного ухудшения функции или нейродегенеративных заболеваний, с помощью технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК). Такие иПСК можно получить из соматических клеток самого пациента, перепрограммировав их с помощью факторов Яманаки — транскрипционных факторов, позволяющих клетке превращаться в плюрипотентную (способную производить любые другие клетки), а затем вызвать дифференцировку в новые нервы и клетки глии (подробности в главе 10). Недавно с помощью клеток сетчатки, измененных путем трансфекции трех из четырех факторов Яманаки, удалось добиться сохранения функций, ослабевающих в клетках сетчатки при старении, включая зрение. Еще поразительнее, что удалось перепрограммировать даже нейроны зубчатой извилины мыши, что указывает на потенциальную возможность перепрограммирования нейронов мозга (а не только периферических нейронов, как в сетчатке) для замены погибающих клеток. Возможно, в один прекрасный день мы сможем обновлять наш мозг, индуцируя регенерацию нейронов. Мы пока не понимаем, как эти новые клетки смогут поддерживать наши долгосрочные воспоминания, но если в мозге взрослого человека удастся заменить хотя бы несколько нейронов*, понимание того, как это происходит в естественных условиях, поможет нам разработать новые методы регенерации при старении.

Сосудистая сеть и возрастное вырождение нейронов

На сегодняшний день нам очень важно понять, каковы самые первые этапы возрастного изменения нейронов — какой комочек снега вызывает сход снежной лавины? Как окрашивание седых волос не возвращает молодость, так финальные патологические проявления — наиболее очевидные характеристики стареющего или умершего мозга — легко идентифицировать и изучать, но их устранение вряд ли является эффективной стратегией для замедления старения. Нужно найти причины старения нейронов и действовать на них, а не на более поздние симптомы.

Один из малоизученных факторов угасания когнитивной функции — старение микрососудистых сетей. Недавние исследования на млекопитающих позволяют предположить, что нарушения гематоэнцефалического барьера и сосудов предшествуют другим, более заметным изменениям в стареющем мозге. С возрастом может происходить разрушение защитного гематоэнцефалического барьера, что провоцирует вытекание внутреннего содержимого и повышенную чувствительность к клеткам, которые приходят извне и которых внутри быть не должно, таким как аномально активированные воспалительные клетки. Поскольку сосудистая система отвечает за снабжение мозга кислородом, ее повреждение — одновременно и причина, и следствие старения мозга и может запускать целый каскад последующих событий в разрушении нейронов. Многие из этих сосудистых проблем происходят на микроскопическом уровне, но в конечном итоге приводят к видимым нарушениям, таким как повышение жесткости сосудов, сужение просвета сосудов, способствующее росту бляшек, а также ослабление стенок сосудов, что, в свою очередь, ведет к воспалению и ишемии (недостаточности кровотока и подачи кислорода). Мы часто рассматриваем диабет, высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина (а также курение) как проблемы всего стареющего организма, но на самом деле эти нарушения циркуляции и свертывания крови повреждают кровеносные сосуды и повышают риск инсульта, который, в свою очередь, может стать причиной сосудистой деменции. Недостаток кислорода в сочетании с проникновением иммунных клеток, бактерий и других разрушающих факторов в значительной степени способствует повреждению нейронов. По мере возрастного снижения активности иммунной системы эта чувствительность начинает сказываться особенно сильно, и невозможность тщательно удалять клеточный мусор тоже приводит к повреждениям. Следовательно, разработка стратегий для предотвращения разрушения гематоэнцефалического барьера и сосудистых нарушений, возможно, является более важной задачей, чем считалось ранее. На интуитивном уровне это понятно, поскольку мы знаем, что мозгу нужно много кислорода, но идея, похоже, недооценивается, поскольку при исследовании старения нейронов принято изучать только нейроны, тогда как сосуды состоят из других клеток. Замедление развития сосудистых нарушений может быть ключевым элементом для предотвращения ослабления когнитивной функции у многих людей. Когнитивные нарушения, связанные с сосудами и микротромбами, грозят стать еще более серьезной проблемой по мере того, как COVID (который, судя по всему, оказывает долгосрочное влияние на состояние сосудистой системы в целом) поражает все большее количество людей.

Физические упражнения — прекрасный способ для поддержания функции сосудистой системы при старении, но еще более простой путь защиты мозга — это сон. Недостаток сна связан с усилением хронических нарушений и ускоренным старением клеток. В часы бодрствования мы накапливаем метаболический мусор, и теперь активно распространяется идея, что сон играет важную роль в «очистке» мозга за счет активности глиальных клеток и лимфы («глимфатическая система»). Сон также помогает восстанавливать синапсы и «перезагружать» мозг в целом. Если учесть эти важные функции, становится понятно, что проблема уменьшения продолжительности сна и нарушения регулярных циклов сна и бодрствования может не только усугубляться с возрастом, но и становиться причиной накопления в мозге вредных метаболитов, ведущего к дальнейшему ослаблению мозговых функций.

* Пока эта возможность остается предметом горячих споров. — Примечание автора книги.