От «Оземпика» до виагры: что на самом деле помогает создавать новые лекарства

Создание оригинального препарата — это долгий, трудный и зачастую непредсказуемый путь, который проходит большая группа разных специалистов: химиков, биологов, фармакологов, врачей и менеджеров. От идеи разработки перспективного лекарства до его появления на полке в аптеке обычно проходит 12–15 лет. И неудачи на этом пути встречаются гораздо чаще, чем успех, — примерно только одна молекула из десятка тысяч проходит его до конца. Остальные по различным причинам (нестабильность, токсичность, недостаточная эффективность и другие) так и не становятся лекарствами. 

Разработка лекарства начинается с выбора терапевтической мишени и отбора соединений: из 10 000–15 000 кандидатов лишь около 250 проходят первичные лабораторные исследования и лишь 10–20 молекул переходят к полноценной доклинике, которая длится 2–3 года и включает несколько сотен экспериментов на клеточных моделях и минимум 2 вида животных. До полноценных клинических испытаний, которые длятся 4–7 лет, добираются обычно 1–2 соединения. Первая фаза включает 20–80 добровольцев, вторая фаза — 100–500 пациентов; исследования последней фазы наиболее затратны, имеют сложный дизайн и требуют большого количества больных — 1000–5000 человек.

Стоимость разработки нового препарата крайне высока — по официальным оценкам она составляет около $2,8 млрд. Большие финансовые издержки, трудности в поиске и синтезе перспективных молекул, их отбраковка в процессе исследований и неопределенность результатов, а также копирование успешных препаратов (создание дженериков) другими игроками фармацевтического сектора после окончания срока патентной защиты приводят к тому, что открытие новых лекарств со временем затормаживается или находится в состоянии стагнации. Тем не менее фармацевтический рынок остается крайне прибыльным, и по прогнозам ожидается, что к 2027 году мировые продажи фармпрепаратов вырастут до $1,9 трлн.

Подводные камни мира лекарств

В древние времена люди открывали новые методы лечения исходя из наблюдений, методом проб и ошибок. Порой это происходило случайно, и немалая роль в таких открытиях принадлежала наблюдательности. Нитроглицерин, производные которого до сих являются одними из важнейших препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, был создан в 1847 году как более перспективная взрывчатка на замену пороху. И мог, вероятно, еще долгое время использоваться исключительно с разрушающими целями, если бы британский врач Уильям Меррел не обратил внимание на то, что у работающих на его производстве сотрудников краснело лицо и болела голова, и не предположил, что причиной тому служит расширение сосудов. Это наблюдение привело к созданию таблетки, спасшей миллионы человеческих жизней.

История нитроглицерина показывает, какую роль играют наблюдательность и контекст. Но в индустрии, где ставки слишком высоки, опираться на случай невозможно — и потому путь к новому препарату сегодня усеян системными трудностями. 

Начиная с планирования структуры молекулы и до ее регистрации как лекарства разработчики встречаются со множеством проблем. Это могут быть технические трудности в производстве, невозможность регулярного получения идентичных молекул, наличие побочных продуктов синтеза и многое другое. На этапе исследования уже синтезированной формулы существует вероятность столкнуться с неожиданной токсичностью полученного соединения в доклинических испытаниях, тем более что животные модели могут быть обманчивы. Например, препарат, который не демонстрирует токсичность у крыс, может быть токсичным для человека, и наоборот. 

Очень большое количество соединений отсеивается в клинических испытаниях из-за недостаточной эффективности или небезопасности. Здесь могут существовать и сложности в наборе пациентов, если препарат является орфанным, то есть предназначенным для лечения редких заболеваний. К тому же около 5–10% населения не отвечают на определенную терапию и вынуждены получать лекарства из других фармакологических групп.

Согласно недавнему исследованию, от 80 до 90% женщин принимают рецептурные препараты во время беременности, однако менее 1% из них имеют данные клинических исследований у этой категории женщин, что приводит к дефициту информации у врачей при принятии решения о назначении лекарств. Причина проблемы — значительные сложности в проведении клинических испытаний, высокие риски и финансовые затраты. Фактически получается, что система здравоохранения защищает беременных женщин от участия в исследованиях, а не помогает им в лечении.

Недавно президент США Дональд Трамп заявил, что использование ацетаминофена (широко известного в США под торговой маркой «Тайленол», а в России как «Парацетамол») во время беременности может быть связано с развитием аутизма у детей. Данное утверждение не было подкреплено какими-либо фактами и доказательствами, но эта ситуация обнажает современную, гораздо более серьезную проблему: мы крайне мало знаем о безопасности назначения лекарств во время беременности и опасаемся их применять, порой вполне обоснованно. Ее корни уходят в середину XX века, когда случилась крупнейшая техногенная катастрофа в истории медицины — талидомидовая трагедия. Она заставила мир задуматься о возможных негативных последствиях приема лекарств во время беременности.

Инновационные технологии

Использование компьютерного моделирования и средств искусственного интеллекта позволяет быстрее и эффективнее обрабатывать огромный объем информации, выбирать оптимальную структуру молекулы, прогнозировать ее терапевтическое действие и потенциальную токсичность. К примеру, применение ИИ позволило в 4 раза ускорить процесс разработки DSP-1181 — соединения для лечения обсессивно-компульсивного расстройства. Однако затем молекула не прошла фазу I клинических испытаний и отправилась в «черный ящик» неудачных разработок. Прогнозы ИИ неидеальны и часто обманчивы, и не только потому, что модели ИИ несовершенны, в ряде случаев просто оказывается недостаточно входных данных для их работы. И, конечно, мы все еще не понимаем всей сложности функционирования биологических систем. Поэтому цифровые технологии ни в коем случае не могут заменить реальные эксперименты, но при этом являются эффективным вспомогательным инструментом в умелых руках исследователей.

В самом ближайшем будущем может быть успешно внедрена концепция цифровых близнецов — динамических виртуальных моделей — цифровых копий разрабатываемых лекарств с возможностью управления на основе симуляций.  Это позволит в условиях реального времени без эксперимента проверять потенциальные терапевтические эффекты препарата в разные стадии заболевания и при различных вариантах его течения у разных больных. 

На помощь ученым приходят разработки из биотехнологической отрасли. Все более широкое применение получают органы-на-чипе — технология выращивания клеток на небольших устройствах, имитирующих органы тела, например печень, сердце, кишечник. Создаются даже модели опухоль-на-чипе с атипичными клетками, полученными от онкологических пациентов, используемые для прогнозирования эффективности химиотерапии. Эти гибридные системы могут помочь выявлять как потенциальную эффективность тестируемых соединений, так и токсичность на более ранних стадиях, перед переходом к моделям на животных и исследованиям на людях. И, что немаловажно, уменьшить финансовые издержки, по некоторым данным, экономя фармацевтическим компаниям до $3 млрд в год.

Серьезным подспорьем для «архитекторов» новых препаратов стала технология создания органоидов — искусственных трехмерных клеточных структур, которые моделируют функции человеческих органов. Они собираются из стволовых клеток на специальной желеобразной межклеточной среде, содержащей питательные вещества и стимулирующие рост факторы. С их помощью стало возможным получать более точные результаты испытания новых лекарств без использования животных, но только их влияния на этот конкретный орган, а не организм в целом.

Фармакология ближайшего будущего

Внедрение цифровых и биотехнологических методов пока не оправдало возложенных на них надежд, не приведя к качественному прорыву в области создания новых лекарств. Сейчас  успех в инновационной фармакологии все еще зависит от всестороннего внимания к используемым данным, таланта, пытливого и критического ума ученых, а порой и просто счастливого случая.

Мы до сих пор не знаем, почему, к примеру, одна и та же доза лекарства у разных пациентов обладает разным действием, а даже у одного и того же больного демонстрирует парадоксальные эффекты при различных концентрациях. Живой организм оказывается более сложной системой, чем представлялось ранее. Это не просто совокупность органов, а единая, целостная система, и соответственно подразумевает целостный, холистический подход к пониманию ее работы в норме и при патологии, а также к коррекции возникших в ней нарушений. Так, в онкологии недостаточная эффективность мононаправленных препаратов привела к появлению более перспективных полифармакологических продуктов, модулирующих множество биологических механизмов. 

До конца не изученным остается широко распространенный в природе феномен биоантагонизма, когда один организм угнетает жизнедеятельность или уничтожает конкурента. Хотя на этой основе в свое время была создана целая группа лекарственных препаратов — бактериофагов, вирусов, уничтожающих патогенных бактерий. Сегодня появляются данные о положительном влиянии некоторых организмов, считающихся паразитами, на течение заболеваний у человека. К примеру, установлено, что в регионах с высоким уровнем гельминтных инвазий частота аллергических реакций и аутоиммунных заболеваний значительно ниже, причем и при аллергиях, и при глистных инвазиях в крови наблюдается схожие изменения показателей в анализе крови — повышение количества эозинофилов и уровня IgE. А при определенных гельминтозах у пациентов с рассеянным склерозом наблюдается меньшее количество обострений и выраженная положительная динамика в сравнении с неинфицированными больными. 

Другое крайне важное и революционное направление в фармакологии — разработка адаптивных лекарственных форм. Они представляют собой полимерные наночастицы, меняющие свои свойства и подстраивающиеся под конкретные текущие потребности ткани-мишени. Эти модифицированные структуры смогут, к примеру, таргетно высвобождать лекарственное вещество в кислой среде опухоли и очаге воспаления, или самостоятельно переключать терапевтические цели в зависимости от локальных условий окружающей ткани. Следующим этапом станет использование программируемых материалов — частиц, способных динамически перестраивать свою молекулярную структуру в ответ на внешние сигналы. Такие кибернетические молекулярные системы будут регулировать свои лечебные функции и скорость высвобождения действующих веществ по принципу обратной связи в режиме реального времени. Это станет возможным с использованием встроенных в них биосенсоров, созданных на основе квантовых технологий. Но, как показывает практика, даже самые передовые разработки нередко соседствуют с неожиданностями. Ниже — семь историй, которые лучше всего демонстрируют, как непредсказуемо развивается мир лекарственных препаратов.